想象一下，早晨起床时还神采奕奕，午后却眼睑下垂、说话含糊，甚至连拿筷子的力气都没有。这就是重症肌无力患者的真实写照。重症肌无力（Myasthenia Gravis，简称MG）是一种自身免疫性神经肌肉疾病，主要特征是肌肉疲劳性和无力，影响神经肌肉接头（Neuromuscular Junction，NMJ）的信号传导。该病通常表现为波动性肌无力，症状可从眼肌开始（如眼睑下垂、复视），逐渐扩展到面部、咽喉、四肢和呼吸肌。
MG的发病率约为每年每百万人口中5-30例，多发于女性（尤其是20-40岁）和老年男性。约80-90%的患者血清中可检测到针对乙酰胆碱受体（AChR）的自身抗体，其他亚型包括针对肌肉特异性激酶（MuSK）或低密度脂蛋白受体相关蛋白4（LRP4）的抗体。MG可与胸腺瘤相关，胸腺异常在AChR阳性患者中常见。
Figure 1. 正常个体(A)和肌萎缩侧索硬化症患者(B)的神经肌肉传递
临床上，MG可分为眼肌型（仅限眼部）和全身型（影响多组肌肉），严重时可导致呼吸衰竭（肌无力危象）。诊断依赖临床症状、血清抗体检测、重复电刺激测试和单纤维肌电图。预后一般良好，但需长期管理以控制症状。
致病机制MG的发病机制主要为自身免疫介导的NMJ功能障碍。核心是自身抗体针对NMJ后突触膜上的关键蛋白，导致乙酰胆碱（ACh）信号传导受阻。具体而言：
AChR阳性MG（最常见，约80%）：IgG1/3型抗体结合AChR，导致补体激活、膜攻击复合物（MAC）形成、AChR内化降解（抗原调制）和直接阻断ACh结合，最终减少AChR数量，降低肌肉兴奋性。MuSK阳性MG（约5-10%）：IgG4型抗体抑制MuSK磷酸化，阻断LRP4-agrin复合物，干扰AChR聚簇和NMJ稳定性。LRP4阳性MG：IgG1型抗体干扰LRP4与agrin的结合，间接抑制MuSK激活，并激活补体。胸腺作用：AChR阳性MG常与胸腺增生或胸腺瘤相关，胸腺中异常B细胞产生抗体，T细胞参与免疫耐受破坏。遗传和环境因素：HLA相关基因易感，感染或药物可触发。这些机制导致NMJ后突触膜破坏，安全因子降低，重复使用后肌无力加重。
Figure 2. MG在神经肌肉接头的病理生理学
关键前沿进展与靶点1. 补体终末途径抑制（C5抑制）
机制：AChR抗体（主要是IgG1/IgG3）激活经典补体途径，导致C5裂解形成膜攻击复合物（MAC），破坏突触后膜褶皱和AChR。C5抑制剂阻断C5裂解，防止MAC组装，避免NMJ破坏，而不影响上游补体功能。
代表药物（基于III期试验）：
Eculizumab (Soliris)：首个获批（2017），REGAIN研究证实显著改善MG-ADL和QMG。Ravulizumab (Ultomiris)：长效C5单抗，每8周静脉一次，CHAMPION MG研究显示持久疗效（26周MG-ADL改善，安全性良好）。Zilucoplan (Zilbrysq)：小分子肽C5抑制剂，每日皮下自注，RAISE III期及RAISE-XT开放标签延伸至96周显示MG-ADL持续改善，安全性高（每日自注便利）。Figure 3. 补体抑制剂及其作用机制
2. 新生儿Fc受体（FcRn）阻断
机制：FcRn在酸性内体中结合IgG，防止其溶酶体降解并循环回收，导致致病IgG（包括AChR/MuSK抗体）半衰期延长。FcRn抑制剂竞争性阻断IgG-FcRn结合，加速IgG降解，快速降低循环IgG水平（通常降60–80%），从而减少NMJ损伤。
代表药物：
Efgartigimod (Vyvgart / Vyvgart Hytrulo)：静脉/皮下，ADAPT系列研究快速起效（周期性治疗，MG-ADL显著改善）；2025 ADAPT扩展显示对MuSK+、LRP4+、三阴性有效。Rozanolixizumab (Rystiggo)：皮下每周，MycarinG及开放标签延伸证实眼肌症状显著改善，2025欧盟批准自注，便利性高。Nipocalimab (Imaavy)：2025 FDA批准，Vivacity-MG3及OLE显示QMG/MG-ADL持续控制，适用于AChR+/MuSK+/LRP4+广谱。Figure 4. FcRn靶向作用机制
3. B细胞靶向及其他新兴疗法
Rituximab (CD20单抗)：耗竭CD20+ B细胞，MuSK+疗效最明确（常实现长期缓解），AChR+部分有效。
Inebilizumab (CD19单抗)：2025晚期获批，长效（年2剂），针对更广B细胞谱。
CAR-T细胞疗法（针对致病浆细胞/B细胞）：
Descartes-08（mRNA BCMA CAR-T）：Phase 2b更新显示深层持久响应（MG-ADL/QMG显著降低），2025计划Phase 3 AURORA。KYV-101（CD19 CAR-T）：KYSA-6 Phase 2中期数据（2025 AANEM）显示单剂后MSE（minimal symptom expression）高比例实现，耐受好。CABA-201（CD19 CAR-T）：RESET-MG Phase 1/2进行中，目标持久/治愈性缓解。这些新兴疗法代表从“非特异抑制”向“精准根除致病B/浆细胞”的转变，潜在实现长期无药缓解，但需关注感染风险、细胞因子风暴等。
Figure 5. Rituximab的作用机制
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